Ο Όσιος Αρσένιος ο Μέγας γεννήθηκε στη Ρώμη, στην Εκκλησία της οποίας ήταν διάκονος, από γονείς πλούσιους και ευσεβείς και έζησε κατά τους χρόνους του αυτοκράτορος Θεοδοσίου του Μεγάλου (379 – 395 μ.Χ.). Διακρινόταν για τη σοφία, το άμεμπτο ήθος και τις ποικίλες αρετές του. Διήλθε τη ζωή του με την προσευχή, τη λατρευτική ζωή, την μελέτη και την τήρηση των θείων εντολών και έμαθε και την «ἄγνωστον γνώσην». Τη γνώση δηλαδή που δεν μπορεί να γίνει κατανοητή με το ανθρώπινο μυαλό, αλλά αποκαλύπτεται από το Θεό στην κεκαθαρμένη καρδιά. Με άλλα λόγια, εντρύφησε με την μελέτη και τον τρόπο ζωής του στα μυστήρια της Βασιλείας του θεού και αναδείχθηκε σοφός διδάσκαλος και άριστος παιδαγωγός. Εξ αιτίας αυτού, με την υπόδειξη του βασιλέως Γρατιανού και του Πάπα Ιννοκεντίου, προσλήφθηκε από τον αυτοκράτορα Θεοδόσιο ως διδάσκαλος των υιών του Αρκαδίου και Ονωρίου.

Στην Κωνσταντινούπολη έγινε δεκτός με μεγάλες τιμές, του εδόθηκε ο τίτλος του πατρικίου και ετιμάτο ως βασιλοπάτωρ, και όλοι τον θαύμαζαν για την πολυμάθεια και την σεμνότητα του ήθους του. Αποφεύγοντας τους θορύβους της πόλεως και τον πολυτελή βίο στα ανάκτορα, παρακαλούσε τον Θεό να τον βοηθήσει να απαλλαγεί από τα υψηλά του καθήκοντα και να τον οδηγήσει σε οδό σωτηρίας. Οι παρακλήσεις του Οσίου εισακούσθηκαν και μία μέρα άκουσε υπερκόσμια φωνή, η οποία τον πρότρεπε να εγκαταλείψει τον κόσμο. Ευθύς αμέσως απέβαλε τα λαμπρά του ενδύματα και αφού μεταμφιέσθηκε, έφυγε στην Αίγυπτο, εισήλθε σε Σκήτη και εκάρη μοναχός. Εκεί έλαβε πληροφορία από τον Θεό να ασκηθεί περισσότερο στη σιωπή και την ησυχία. Η υπεροχή του κατά την μόρφωση και τα ιερά γράμματα και το ασκητικό ήθος, η ταπεινοφροσύνη και οι κατά Θεόν αρετές του, το ανέδειξαν σε πνευματικό προεστώτα μεταξύ των συνασκητών του στην έρημο. Η φήμη της αγιότητάς του διαδόθηκε σε όλη την περιοχή, πολλοί δε από τις πόλεις προσέρχο νταν για να ακούσουν τη διδασκαλία του, να ωφεληθούν πνευματικά και να λάβουν την ευλογία του. Ακόμη και ο Πατριάρχης Αλεξανδρείας Θεόφιλος επισκέφθηκε πολλές φορές τον Όσιο Αρσένιο, για να συμβουλευθεί επί θεολογικών και εκκλησιαστικών ζητημάτων.

Σε μία από τις επισκέψεις του ο Αλεξανδρείας Θεόφιλος μαζί με μερικούς άλλους παρεκάλεσε τον Όσιο να τους πει κάποιο λόγο, για να ωφεληθούν πνευματικά. «Εάν σας πω κάποιο λόγο, θα τον εφαρμόσετε;». Κι όταν εκείνοι απάντησαν καταφατικά, τους αποκρίθηκε: «Όπου ακούετε ότι βρίσκεται ο Αρσένιος, μην πλησιάζετε σε αυτόν». Το περιστατικό αυτό δείχνει την μεγάλη του ταπείνωση. Εβίωνε στην καθημερινή του ζωή το λόγο «ὅσο μέγας εἶ, τοσούτον ταπείνου σεαυτόν».

Ο Όσιος, για να αποφύγει την κοινωνικότητα και τις συχνές βαρβαρικές εισβολές και για να επιδοθεί απερίσπαστος στην προσευχή και τον καθαρό ασκητικό βίο, εγκατέλειψε τη Σκήτη και με τη συνοδεία των μαθητών του Αλεξάνδρου και Ζωίλου κατέφυγε στην Πέτρα, κοντά στη Μέμφιδα, και μετά στην Κανώπη εκεί όπου το 445 μ.Χ. κοιμήθηκε εν ειρήνη. Όταν πλησίαζε η ώρα της εξόδου του από την πρόσκαιρη αυτή ζωή, τον ρώτησαν οι μαθητές του, σε ποιόν τόπο και πώς θα ήθελε να τον ενταφιάσουν, κι εκείνος ο μακάριος τους αποκρίθηκε: «Ὦ, τέκνα μου, νὰ δέσετε σχοινίον εἰς τοὺς πόδας μου καὶ νὰ μὲ σύρετε εἰς τὸ βουνόν». Κι αυτή η απάντηση είναι ενδεικτική της ταπεινώσεώς του.

Ο Αγιος Νικόδημος ο Αγιορείτης περιγράφει και την εξωτερική εμφάνιση του Οσίου και λέγει ότι ο Όσιος Αρσένιος ήταν «ξηρὸς τὸ σῶμα καὶ μακρὺς εἰς τὸ μέγεθος, εἶχε τὰ γένεια μακριὰ ἕως τὴν κοιλίαν, τὸ εἶδος τοῦ προσώπου του ἦτο ἀγγελικὸν καὶ σεβάσμιον, ὡς τὸ τοῦ Πατριάρχου Ἰακώβ».

Αξιοσημείωτα είναι τα τρία αποφθέγματα που μας άφησε. Πρώτον η υπενθύμιση, που συνήθιζε να κάνει στον εαυτό του να μην ξεχάσει ποτέ το λόγο για τον οποίο ζούσε και για τον οποίο πήγε στην έρημο. Και ο λόγος αυτός δεν είναι άλλος από τη θέωση, που είναι κι ο σκοπός της ζωής όλων των Χριστιανών. Δεύτερον, το «ὁ Θεός μου, μὴ ἐγκαταλείπῃς με, ὅτι οὐδὲν ἐποίησα ἀγαθὸν ἐνώπιόν Σου, ἀλλὰ δὸς μοι διὰ τὴν ἀγαθότητά Σου βαλεὶν ἀρχήν». Δηλαδή, ο Όσιος Αρσένιος θεωρούσε τον εαυτό του πολύ αμαρτωλό, αισθανόταν ότι δεν έχει κάνει κανένα καλό στη ζωή του και παρακαλούσε τον Θεό να μην τον εγκαταλείψει, αλλά να τον αξιώσει να βάλει αρχή μετανοίας. Τρίτον, η συμβουλή «πᾶσαν σου τὴν σπουδὴν ποίησον, ἶνα ἡ ἔνδον σου ἐργασία κατὰ Θεὸν ἦ, καὶ νικήσης τὰ ἔξω πάθη». Δηλαδή, μας προτρέπει ο Όσιος, όπως ερμηνεύει ο Αγιος Νικόδημος ο Αγιορείτης, ότι όλη την σπουδή μας πρέπει να έχουμε στο να γίνεται η εσωτερική εργασία της ιεράς προσευχής και νίψεως καθαρά και μόνο για τον Θεό, διότι αν αυτή ενεργείται καθαρά, θα νικήσουμε τα εξωτερικά πάθη του σώματος. Την παραπάνω συμβουλή του Οσίου Αρσενίου την αναφέρει πολλές φορές στους λόγους του ο μεγάλος Πατέρας και Διδάσκαλος της Εκκλησίας μας, ο Αγιος Γρηγόριος ο Παλαμάς, Αρχιεπίσκοπος Θεσσαλονίκης.